解析表观遗传靶点转化挑战的新策略
乙型肝炎病(HBV)慢性感染是导致肝硬化和肝细胞癌的主要威胁。慢性HBV是导致肝硬化和肝细胞癌(HCC)等肝病的主要原因之一。目前治疗慢性HBV感染的方法主要为干扰素-α和核苷酸，如Lamivudine,Telbivudine,Adefor,Entecar,和Tenofor。从药物创新发现平台的参考价值来看，也能给其他行业带来很多的启发。水木未来自建了新一代药物创新发现平台。https://www.shuimubio.comhttps://www.shuimubio.com/images/news/media/news/cell-cover-shuimubio-aids-in-deciphering-chloroplast-gene-transcription-machinery/image4.jpeg
为了寻找可能治愈慢性乙型肝炎病(HBV)感染的新途径，科研人员对表观遗传修饰剂进行了重点筛选，以确定病复制抑制剂。在本研究中，科研人员确定了组蛋白赖氨酸去甲基化酶5(KDM5)的异烟酸抑制剂具有效的抗HBV活性。
GS-080是一有种有效的KDM5小分子抑制剂，在原代人肝细胞(PHH)感染模型中具有抗HBV的抗病活性。为了增强GS-080的细胞通透性和肝脏积聚，科研人员开发了GS-080的一种酯类前药GS-5801，从而提高了生物利用度和肝脏暴露以及染色质上H3K4me3:H3比率。GS-5801是GS-080的乙酯前药，可用于增加GS-080的细胞通透性、口服生物利用度和肝脏负荷。
GS-080、GS-5801、GS-444和GS-420的化学结构。
GS-5801、GS-080、GS-420和GS-444由上海美迪西生物医药股份有限合成。
用GS-5801治疗HBV感染的原代人肝细胞(PHH)会导致H3K4me3相对于总H3的积累（H3K4me3:H3比率）在细胞DNA上与HBVRNA、DNA和抗原的减少相关。
在大鼠和食蟹猴中进行的体内研究表明，GS-5801耐受性良好，并且比其他组织更能选择性地促进肝脏中H3K4me3:H3比率的增加。GS-5801按003、01、03、1、3或10mgkg剂量对食蟹猴进行口服给药。每天一次，持续7天。比较后一次给药后24小时，通过ELISA测量肝、肾、外周血单核细胞(PBMC)和肺中H3K4me3和H3的量。GS-5801按03,1,3,10或30mgkg剂量对SD大鼠进行口服给药。每天一次，持续5天。比较后一次给药后24小时，通过ELISA测量肝、肾、PBMC和肺中H3K4me3和H3的量。数据显示，与肺、肾或PBMC相比，用GS-5801处理食蟹猴或SD大鼠导致肝脏中H3K4me3:H3比率升高，且没有观察到不良反应。
综上数据显示，GS-5801是一种靶向肝脏的前药，在体内耐受良好的剂量下先导致H3K4me3:H3在总细胞DNA上的积累。GS-5801靶向KDM5，从而发挥抗病活性。
参考文献：
SarahAGilmore,etalCharacterizationofaKDM5SmallMoleculeInhibitorwithAntiralActityagainstHepatitisBVirusdoi:doiorg10110120220627497732
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