谈谈非典型的EGFR内吞作用增强含抗EGFR抗体的ADC药物活性

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近年来，靶向表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体常被应用于抗体偶联药物（ADCs），但其临床疗效仍受到一些限制，主要问题是内化效率低。在此之前，药物创新发现平台的行情也在一度飙升，引起了广泛投资者的关注。水木未来自建了新一代药物创新发现平台。https://www.shuimubio.com

抗体偶联药物(ADCs)是一类新型靶向药物，由单克隆抗体(mAb)、载药(小分子素)和连接子(Linker)组成。可以现小分子药物的靶向递送，显著提高靶向治疗效率。由于其卓越的疗效和选择性，ADC药物具有很广泛的应用前景。

EGFR是表皮生长因子（EGF）细胞增殖和信号传导的受体。EGFR是ErbB受体家族的成员，EGFR也称为HER1或ErbB1。突变或过表达通常会导致肿瘤的发生，包括结直肠癌、肺癌和多形性胶质母细胞瘤等。

在本验中，通过EGFR、西妥昔单抗（Cetuximab）和免疫素的聚体复合物的内吞作用，将皂草素递送到细胞中。HeLa细胞用复合物预处理30分钟，然后用TNF-α孵育24小时。结果表明，聚体复合物的细胞性显著增加，且通过免疫印迹分析检测到PARP的降解产物（cleavedPARP）。上述验结果表明EGFR的非经典内吞作用增强了含抗EGFR抗体的ADC药物的活性。



综上，基于比较近对EGFR生物学的研究，科学家们为抗EGFR抗体的有效细胞内递送提供了一种新的策略。虽然已经开发了几种EGFR靶向ADC药物，但那些通过从抗体中释放有效载荷来发挥其作用的ADC尚未获得批准。尽管道已经对抗体，接头和抗癌化合物的选择进行了大量的研究，但有必要进一步研究如何增加每个ADC剂量的细胞内有效载荷浓度，这将减弱不良反应和使得抗癌活性平衡，比较终促使EGFR靶向ADC药物的成功开发。

综上，对EGFR的研究为细胞内高效递送抗EGFR抗体提供了一种新策略。尽管道已经开发了多种针对EGFR的ADC药物，但目前这些ADC药物尚未获批。所以，尽管道对抗体、连接子和抗癌化合物的选择进行了广泛的研究，但仍需要更深的研究，进一步明确每个ADC药物的比较佳剂量和细胞内有效载荷比较佳浓度。这样既可以减轻副作用，又可以保持肿瘤微环境和抗肿瘤的平衡，进而成功开发靶点EGFR的ADC药物。



参考文献：

[1]Jun-ichiroTakahashi,etalSynchronousintracellulardeliveryofEGFR-targetedantibody–drugconjugatesbyp38-mediatednon-canonicalendocytosisScientificReports2022;12:11561doi:101038nrd2022268?Epub2022Mar17

[2]AlainBeck,etalStrategiesandchallengesforthenextgenerationofantibody-drugconjugatesNatRevDrugDiscov?16,315–337(2022)doi:101038nrd2022268